La Iglesia de San Francisco fue construida en el siglo XVI por obra del Obispado de La Imperial, a cargo de Antonio de San Miguel. Luego, fue destruida por el levantamiento indígena a Valdivia en 1599. En 1643 la corona española envió expediciones para repoblar Valdivia. Entre los proyectos para repoblar Valdivia, se encontraba la reconstrucción de la segunda Iglesia San Francisco en el lugar de emplazamiento original. En 1718 por fin comienza la construcción, pero las obras se paralizaron por falta de recursos. Finalmente, tras la expulsión de la Orden Jesuita del continente americano, La Orden Franciscana, puso la primera piedra de la futura iglesia San Francisco el 8 de diciembre de 1786, esta vez en nuevo emplazamiento entre calle Yerbas Buenas y la actual Pérez Rosales.

El 27 de diciembre de 1928, un incendio afectó seriamente a la iglesia, donde fallecieron dos frailes capuchinos. Las restauraciones estuvieron a cargo del arquitecto Pablo Bernner.

La iglesia San Francisco es la edificación más antigua de la ciudad de Valdivia y una de las más antiguas de Chile. Ha sobrevivido a terremotos e incendios y, por ende, ha sido intervenida permanentemente para restauraciones y mantenciones. En 1977 se restauró totalmente el templo, el que hoy luce en su interior una figura noble y moderna, conservando valiosas piezas de imaginería, sus vitrales y mural ornamental. En 1985 se agregó un tercer piso.

El 18 de julio de 2007, bajo decreto DE 1377, la Iglesia y el Convento de San Francisco de Valdivia fueron declarados Monumento Nacional en la categoría de Monumento Histórico.